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Call of Duty: Modern Warfare 3 prend place juste après les événements de la dernière mission de Call of Duty: Modern Warfare 2. L'action se déroule en 2016, à l'époque d'une Troisième Guerre mondiale.

Alors que Modern Warfare 2 mettait fortement l'accent sur l'invasion des États-Unis par les forces russes, cet épisode se concentre principalement sur la traque de Vladimir Makarov et sur l'assaut des forces russes en Europe, touchant l'Angleterre, la France, et l'Allemagne.

Le jeu explore le conflit sous deux perspectives distinctes : d'un côté, la guerre urbaine est vécue à travers les yeux d'une équipe d'élite de soldats américains, et de l'autre, la poursuite de Makarov est menée par les renégats de la Task Force 141, dirigée par le Capitaine Price.

Cette dualité se retrouve également dans les Opérations Spéciales et le mode multijoueur, qui reprennent les différents théâtres d'opérations du scénario. Les joueurs se retrouvent à combattre dans les rues des plus grandes métropoles mondiales, telles que New York, Londres, Hambourg, Berlin, Dubaï, Prague, et même Paris. De plus, des affrontements se déroulent dans des régions plus éloignées, comme le nord de l'Inde, la Sierra Leone, la Somalie, ou encore la Sibérie.